BCS (Biopharmaceutical Classification System)

1.      BCS (Biopharmaceutical Classification System)

BCS (Biopharmaceutical Classification System) atau sistem klasifikasi biofarmasetika adalah suatu model eksperimental yang mengukur permeabilitas dan kelarutan suatu zat dalam kondisi tertentu. Sistem ini dibuat  untuk pemberian obat secara oral. Untuk melewati studi bioekivalen secara in vivo, suatu obat harus memenuhi persyaratan kelarutan dan permeabilitas yang tinggi (Bethlehem, 2011).

Tujuan dari BCS adalah (Reddy dkk., 2011) :

1.        Untuk meningkatkan efisiensi pengembangan obat dan proses peninjauan dengan merekomendasikan strategi untuk mengidentifikasi uji bioekivalensi.

2.         Untuk merekomendasikan kelas pelepasan cepat  dari  bentuk sediaan padat oral yang secara bioekivalensi dapat dinilai berdasarkan uji disolusi in vitro.

3.        Untuk merekomendasikan suatu metode untuk klasifikasi yang sesuai dengan disolusi bentuk sediaan dengan karakteristik kelarutan dan permeabilitas produk obat.

       BCS (Biopharmaceutical Classification System) atau sistem klasifikasi biofarmasetika diklasifikasikan menjadi empat kelas, diantaranya adalah :      

·         Kelas I (Permeabilitas tinggi, Kelarutan tinggi) Misalnya Metoprolol, Diltiazem, Verapamil, Propranolol. Obat kelas I menunjukkan penyerapan yang tinggi dan disolusi yang tinggi. Senyawa ini umumnya sangat baik diserap. Senyawa Kelas I diformulasikan sebagai produk dengan pelepasan segera, laju disolusi umumnya melebihi pengosongan lambung.

·         Kelas II (Permeabilitas tinggi, Kelarutan rendah) Misalnya Fenitoin, Danazol, Ketokonazol, asam mefenamat, Nifedipine. Obat kelas II memiliki daya serap yang tinggi tetapi laju disolusi rendah. Dalam disolusi obat secara in vivo maka tingkat penyerapan terbatas kecuali dalam jumlah  dosis yang sangat tinggi. Penyerapan obat untuk kelas II biasanya lebih lambat daripada kelas I dan terjadi selama jangka waktu yang lama. Korelasi in vitro-in vivo (IVIVC) biasanya diterima untuk obat kelas I dan kelas II.

·         Kelas III (Permeabilitas rendah, Kelarutan tinggi) Misalnya Simetidin, Acyclovir, Neomycin B, Captopril. Permeabilitas obat berpengaruh pada tingkat penyerapan obat, namun obat ini mempunyai laju disolusi sangat cepat. Obat ini menunjukkan variasi yang tinggi dalam tingkat penyerapan obat. Karena pelarutan yang cepat, variasi ini disebabkan perubahan permeabilitas membran fisiologi dan bukan faktor bentuk sediaan tersebut. Jika formulasi tidak mengubah permeabilitas atau waktu durasi pencernaan, maka  kriteria kelas I dapat diterapkan (Reddy dkk., 2011).

·         Kelas IV (Permeabilitas rendah, Kelarutan rendah) Misalnya taxol, hydroclorthiaziade, furosemid. Senyawa ini  memiliki bioavailabilitas yang buruk. Biasanya mereka tidak diserap dengan baik dalam mukosa usus. Senyawa ini tidak hanya sulit untuk terdisolusi tetapi sekali didisolusi, sering menunjukkan permeabilitas yang terbatas di mukosa GI. Obat ini cenderung sangat sulit untuk diformulasikan (Wagh dkk., 2010).

2.      LIPOSOM

Liposom adalah sistem penghantar obat dlm bentuk vesikel yang dilndingnya tersusun atas molekul lipid bilayer. Liposom memiliki beberapa kelebihan diantaranya :

§  Liposom dapat mengarahkan obat pada target tertentu

§  Liposom dapat memperpanjang durasi paparan obat dan berfungsi sebagai reservoir yang melepas obat dengan perlahan

§  Liposom dapat melindungi obat dari degradasi, seperti degradasi metabolik

§  Liposom dapat memperpanjang waktu paruh obat, serta dapat memperbesar distribusi obat ke organ secara selektif, sehingga dosis obat dapat dikurangi, dengan demikian efek samping obat akan dapat ditekan seminimal mungkin.

§  Liposom dapat diberikan berbagai rute pemberian

Tempat obat dalam liposom ada dua yaitu

-          Pada lapisan lipid bilayer (fosfolipid) : untuk obat yang bersifat non polar dan semipolar

-          Bagian kompartemen airnya : untuk obat yang bersifat polar

Metode pembuatan liposom :

1. Dispersi sederhana

            Menggunakan dispersi sederhana fosfolipid kering didalam media air menggunakan homogenizer.

2. Hidrasi lipid

            Diikuti dengan agitasi intensitas tinggi dengan menggunakan sonikasi .

Berikut adalah cara liposom masuk kedalam targetnya :

1.  Transfer intermembran

            Terjadi ketika dua lapisan fosfolipid saling bertemu tanpa ada gangguan dari liposom dan integritas membran. Materi lipofilik yang ada pada membran liposom dapat masuk kedalam membran yang berdekatan dengan membran lain

2.  Contact release

            terjadi ketika membran sel dan membran liposom bertemu yang menyebabkan peningkatan permeabilitas membran liposom, sehingga terjadi pelepasan obat zat larut air dengan konsentrasi

3.  Adsorpsi

            dapat terjadi karena gaya tarik dan reseptor yang spesifik terhadap ligan dimembran vesikel (liposom), melalui ikatan protein permukaan spesifik pada sel

4. Fusi

            interaksi antar liposom dan membran yang berjarak dekat satu sama lain dapat mengakibatkan fusi, yaitu penyatuan sempurna lipid pada liposom dengan membran plasma sel, sehingga isi liposom terpajan langsung dengan sitoplasma sel

5. Fagositosis

            fagositosis terjadi oleh beberapa tipe sel tertentu contohnya makrofag, mengalami tahap adsorpsi diikuti dengan invaginasi membran sel, membentuk vakuol endositik dimana liposom dibawa untuk bertemu dengan enzim lisosom yang dapat memecah membran liposom

3.      PATCH

Patch transdermal merupakan sediaan farmasi yang fleksibel dalam persiapannya dari berbagai ukuran yang mengandung satu atau lebih zat aktif. Patch diterapkan pada kulit agar dapat memberikan zat aktif ke sistemik setelah melewati penghalang kulit

            Adapun kelebihan pemberian obat secara patch transdermal yaitu :

•          Menghindari kesulitan absorpsi obat melalui saluran cerna disebabkan oleh pH saluran cerna, aktivitas enzim, interaksi obat dengan makanan, minuman atau pemberian obat secara oral lainnya.

•          Menggantikan pemakaian obat melalui mulut bila tidak sesuai

•          tidak mengalami first pass effect karena dia tidak melewati portal hepatic sehingga dapat menghindari problem rendahnya bioavailabilitas.

•          Menyediakan kemudahan identifikasi secara tepat tentang pengobatan dalam keadaan darurat (misalnya tidak sadar, atau pasien dalam keadaan koma)

Tipe membran

            Tipe matriks

•         Obat masuk dari luar kulità melewati jaringankulit

•         sirkulasi sistemikàTiga jalur penetrasi potensial: kelenjar keringat, minyak atau folikel rambut-tembus, stratum korneum

4.      Gastroretensif

Gastroretensif adalah Suatu sistem penghantaran obat terkontrol dengan perpanjangan waktu tinggal di lambung memiliki keuntungan tertentu. Sistem ini sangat membantu dalam terapi tukak peptik, Untuk obat-obat yang diabsorbsi pada bagian proksimal saluran pencernaan Ex: Gabapentin, Ciprofloxacin, dll.

Gastroretensi dilakukan untuk: Obat-obatan yang diabsorbsi dari lambung (ex: Levodopa, Furosemide). Beraksi secara lokal di dalam lambung (Antacids, Antiulcer and Enzymes). Terapi antibiotik, Obat-obatan yang kelarutannya buruk pada pH basa (ex: Diazepam,Salbutamol). Obat-obatan yang terdegradasi di kolon (ex: Captopril, Ranitidine, Metronidazole) Obat-obatan yang memiliki jendela absorpsi sempit

Keuntungan gastroretensi adalah dapat meningkatkan absorpsi obat, karena meningkatkan GRT dan meningkatkan waktu kontak bentuk sediaan pada tempat absorpsinya, Obat dihantarkan secara terkontrol. Penghantaran obat untuk aksi lokal di lambung. Meminimalkan iritasi mukosa oleh obat, dengan melepaskan obat secara lambat pada laju yang terkontrol. Treatmen gangguan gastrointestinal seperti refluks gastroesofagus Mudah diberikan dan pasien merasa lebih nyaman.

5.      NIOSOM

Niosom merupakan analog liposom yang telah lebih dahulu dikenal sebagai suatu pembawa obat. Perbedaan antara keduanya adalah liposom tersusun oleh fosfolipid, sedangkan niosom dari surfaktan non ionik. Niosom adalah vesikel surfaktan non ionik seperti liposom yang mempunyai struktur bilayer yang dapat menjerap senyawa hidrofob, lipofob dan ampifilik.

            Keuntungan niosom :

—  meningkatkan stabilitas obat,

—  mempercepat efek terapi,

—  menurunkan efek samping ,

—  memperpanjang waku sirkulasi,

—  meningkatkan penetrasi dari senyawa yang terjerap melintasi kulit. 

Komposisi Niosom :

• Dua komponen utama yang digunakan untuk
  persiapan Niosom, Kolesterol Surfaktan nonionik .
• Kolesterol digunakan untuk menyediakan kekakuan dan
  bentuk yang tepat, konformasi ke Niosom.
• Peran surfaktan memainkan peran utama dalam pembentukan
  Niosom.
• Berikut surfaktan non-ionik adalah umumnya digunakan untuk persiapan Niosom(span 60,40,20,85,80) , (tween 20,40,60,80) dan Brij (Brij 30,35,52,58,72,76). Non ionik
  surfaktan memiliki kepala hidrofilik dan ekor hidrofobik .

Niosom memiliki kesesuaian untuk encapsulating berbagai bervariasi dari obat-obatan dan juga manfaat ditawarkan oleh Niosom juga banyak dimanfaatkan. Niosom memiliki berevolusi untuk pengobatan banyak penyakit mengerikan efisien dengan mengurangi efek samping dan kepatuhan pasien yang lebih baik. Jadi Niosom hadir sendiri sebagai alat serbaguna dalam terapi.

6.      PLGA-ROSOM

Poli (laktat-co-glikolat asam) (PLGA) adalah biokompatibel anggota keluarga poliester alifatik polimer biodegradable.  PLGA larut dalam banyak pelarut yang umum termasuk tetrahidrofuran, aseton, etil asetat dan pelarut diklorinasi. The Food and Drug Administration (FDA) telah menyetujui PLGA untuk partikel mikro dan nano dan sejumlah perangkat terapi seperti cangkok, jahitan, implan dan perangkat prostetik.

Kelebihan PLGA :

•          Mengatasi resistensi  obat yang disebabkan oleh barier fisiologi dalam tubuh

•          Dapat menghantarkan obat dengan lebih baik

•          Meningkatkan efisiensi penghantaran obat

•          Meningkatkan efisiensi distribusi obat, ddl.

Salah satu metode dalam PLGA-ROSOM yaitu Emulsi adalah salah satu metode yang PLGA dapat digunakan untuk merangkum obat hidrofobik dan hidrofilik dalam mikro atau bentuk skala nano. Secara singkat, PLGA dilarutkan ke dalam fase organik (minyak) yang diemulsikan dengan surfaktan atau stabilizer (air). Obat hidrofobik ditambahkan langsung ke fase minyak, sedangkan obat hidrofilik (air) dapat menjadi yang pertama emulsi dengan larutan polimer sebelum pembentukan partikel. Intensitas tinggi semburan sonikasi memfasilitasi pembentukan tetesan polimer kecil. Emulsi yang dihasilkan ditambahkan ke fase berair lebih besar dan diaduk selama beberapa jam, yang memungkinkan pelarut menguap. Nanopartikel mengeras dikumpulkan dan dicuci dengan sentrifugasi.

7.      Etosom

Ethosome merupakan bentuk modifikasi dari liposom dn mengandung etanol yang tinggi.  ( Kumar, R et al. 2010:111) . Bahan pembentuk etosom yaitu air, etanol, fospolipid.

Adapun metode pembuatan etosom yaitu : metode klasik, metode dingin, metode panas, metode dispersi mekanik.

Keuntungan ethosome

•          meningkatkan penetrasi obat melalui kulit dermis, penghantaran obat melalui transdermal dan intraseluler

•          secara fisika kimia, dapat digunakan untuk molekul hidrofilik dan lipofilik, peptida dan makromolekul lainnya.

•          komponen komponen ethosome aman untuk digunakan sebagai produk kosmetik dan farmasi.

•          formulasi ethosome tidak memiliki resiko dengan skala besar, seperti komponen yang bersifat toksik.

•          obat ethosome tersedia dalam bentuk sediaan semipadat ( gel atau krim) yang dapat meningkatkan kepatuhan pasien.

•          berbagai aplikasi di pasar frmasi, bioteknologi, hewan, kosmetik dan nutraccuetical ( Rakesh and K.R> Anoop,2012: 18)

8.      TRANSFEROSOM

Transferosom diperkenalkan sebagai penghantar obat transdermal yang efektif menghantar berbagai jenis obat yang memiliki berat molekul rendah maupun tinggi. Transfersom dapat menembus lapisan korneum  secara utuh dan spontan pada dua rute dalam lipid intraseluler yang berbeda. Transfersom ini mengatasi sulitnya obat berpenetrasi di kulit dengan cara mempersempit diri untuk melewati intraselular stratum korneum.

            Transferosom merupakan vesikel yang terdiri dari fosfolipid sebagai bahan utama dan surfaktan 10-25% serta 3-10% etanol. Bukti adanya vesikel antara korneosit di lapisan luar dari stratum korneum telah dibuktikan oleh elektron dan mikroskopi flourosensi 30 Untuk membuat vesikel tetap membengkak/menggembung, mereka harus mengikuti gradien hidrasi lokal dan menembus ke dalam lapisan kulit yang terhidrasi yakni epidermis dan dermis.

           

Keuntungan transferosom :

·         Transferosom memiliki infrastruktur yang sama-sama terdiri dari gugus hidrofobik dan hidrofilik dan sebagai hasilnya dapat mengakomodasi molekul obat dengan berbagai kelarutan.

·         Transferosom dapat merusak dan melewati penyempitan (dari 5 sampai 10 kali lebih sedikit dari diameter mereka sendiri) tanpa kehilangan ukuran

·         Digunakan untuk pengiriman sistemik serta obat topikal. Mereka dapat bertindak sebagai pembawa obat yang memiliki berat molekul yang rendah serta tinggi mis analgesik, anestetik, kortikosteroid, hormon, antikanker, insulin, protein gapjunction, dan albumin.

Metode pembuatan transferosom :

Metode penyusunan transferosom terdiri dari dua langkah :

·         Pertama, pembuatan film tipis dengan hidrasi dan diubah ke ukuran yang diinginkan dengan metode sonikasi

·         Kedua, vesikel yang telah disonikasi dihomogenkan dengan cara diekstrusi melalui membran polikarbonat.

·         Campuran bahan vesikel yang terbentuk yaitu fosfolipid dan surfaktan dilarutkan dalam pelarut organik, pelarut organik diuapkan di atas suhu kamar.

·         Kemudian dimurnikan pada suhu 50°C dengan dengan menggunakan Rotary Evaporator. Sisa pelarut dihilangkan di bawah vakum.

·         Film-film lipid yang tertinggal dihidrasi dengan pencampuran buffer (pH 6,5) dan dirotasi selama 60 menit, dengan temperatur 1 rpm pada suhu yang telah disesuaikan.

·         Setelah itu vesikel didiamkan selama 2 jam pada suhu kamar

            Transferosom mengandung campuran lipid dan pelembut membran biokompatibel. Mereka memiliki sifat mudah mampudeformasi yang membuat mereka mudah memeras dari stratum korneum dan mekanisme penetrasi generasi dari 'gradien osmotik' karena penguapan air sambil menerapkan suspensi lipid (transferosomes) pada permukaan kulit. Transferosomes menembus stratum korneum dengan baik dengan intraseluler atau rute transcelluler.